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體外共培養(yǎng)系統(tǒng)主要是模擬細(xì)胞在體環(huán)境下進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)，以期獲得細(xì)胞的在體狀態(tài)為目標(biāo)，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)在體細(xì)胞的研究 。在體細(xì)胞并非獨(dú)立存在，會(huì)與周邊的細(xì)胞發(fā)生相互作用，會(huì)通過(guò)血液循環(huán)與附近的或者遠(yuǎn)程的細(xì)胞形成相互作用；譬如內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞與體細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞、肝細(xì)胞與心肌細(xì)胞等等。

結(jié)直腸癌（CRC）是最常見和最致命的癌癥之一。CRC具有異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境，具有獨(dú)特的成纖維細(xì)胞群。腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的過(guò)程與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）有關(guān)。據(jù)報(bào)道，CAF調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的募集，并影響血管生成、腫瘤干性和耐藥性。因此，CAF在很大程度上促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展，被認(rèn)為是治療的重要靶點(diǎn)。盡管在胰腺導(dǎo)管腺癌、乳腺癌和肺癌中對(duì)CAF的表征方面取得了進(jìn)展，但仍缺乏對(duì)結(jié)直腸癌CAF的quanmian分析。研究已經(jīng)報(bào)道了兩種主要的CAF亞型，它們要么表達(dá)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分子和調(diào)節(jié)劑（稱為CAF-A），

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種由動(dòng)脈壁纖維脂肪病變形成的慢性血管疾病，在其發(fā)展過(guò)程中會(huì)引起許多并發(fā)癥，如心肌梗塞和中風(fēng)。AS 的早期狀態(tài)特征是內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致低密度脂蛋白（LDL）浸潤(rùn)至內(nèi)皮下層，伴有單核細(xì)胞募集和吞噬作用異常。從宏觀上看，易損斑塊（其特征是具有較大的壞死核心和薄纖維帽斑）形成和破裂，從而導(dǎo)致動(dòng)脈血栓形成（圖1）。骨缺損可由感染、腫瘤切除或外傷引起，潛在的嚴(yán)重后果包括骨折和畸形。目前，自體骨移植、牽引成骨和膜誘導(dǎo)再生技術(shù)是治療骨缺損最常用的方法。然而，這些方法可能無(wú)法實(shí)現(xiàn)令人滿意的

從牙周膜分離的間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（hPDL-MSCs）具有很高的治療潛力，這可能是由于它們的免疫調(diào)節(jié)特性。兩組不同的機(jī)制主要負(fù)責(zé)這些免疫調(diào)節(jié)能力：（1）可溶性免疫介質(zhì)和酶的分泌，包括 IDO-1、PGE2 和 TSG-6，它們以旁分泌方式調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞；（2）和細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸機(jī)制，通過(guò)表達(dá)膜結(jié)合免疫介質(zhì)，包括 PD-L1 和 PD-L2。這些免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在穩(wěn)態(tài)條件下通常較低，但在炎癥環(huán)境中會(huì)通過(guò)各種促炎細(xì)胞因子，包括IL-1β 和 TNF-α 得到增強(qiáng)。由于免疫細(xì)胞是這些促炎細(xì)胞因子的主要來(lái)源，這

炎癥是機(jī)體受到外界微生物入侵后的一種保護(hù)性反應(yīng)。作為影響最大的炎癥誘導(dǎo)劑，內(nèi)毒素脂多糖（LPS）為革蘭氏陰性菌外膜中的脂多糖成分。巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子被 LPS 激活，其他炎癥介質(zhì)包括活性氧（ROS）、前列腺素E2（PGE2）和誘導(dǎo)型環(huán)氧合酶-2（COX-2）。此外，參與控制炎癥的另一個(gè)途徑是核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2（Nrf2）。大量研究表明，Nrf2 有助于預(yù)防多種疾病，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和炎癥。腸道不僅是人體重要的消化吸收器官，也是最大的免疫器官。腸上皮細(xì)胞和各種

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，是大腦發(fā)育、體內(nèi)平衡和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵參與者。小膠質(zhì)細(xì)胞具有高度可塑性，并可根據(jù)位置和系統(tǒng)需求獲得各種結(jié)構(gòu)變化和轉(zhuǎn)錄表型。在可以驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞走向有益表型的策略中，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是目前正在被研究作為影響成人和新生兒神經(jīng)炎癥性疾病的有吸引力的細(xì)胞療法。MSCs 調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞效應(yīng)功能并減弱活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床前模型中腦組織功能的恢復(fù)，包括圍產(chǎn)期腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷和神經(jīng)退行性疾病。具體來(lái)說(shuō)，在 TBI 小鼠模型中，MSCs 的分泌

骨關(guān)節(jié)炎（OA）傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種退行性關(guān)節(jié)疾病，主要特征是軟骨破壞、軟骨下骨重塑和骨贅形成。然而，最近的研究強(qiáng)調(diào)了炎癥在 OA 發(fā)病機(jī)制中的重要作用，將 OA 重新定義為一種同時(shí)具有退行性和炎癥成分的疾病。OA 中特別關(guān)注的一種細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素-6（IL-6），這是一種多效性促炎細(xì)胞因子，在 OA 關(guān)節(jié)中升高并與疾病進(jìn)展相關(guān)。IL-6 在炎癥中起雙重作用，根據(jù)不同的環(huán)境發(fā)揮促炎和抗炎反應(yīng)。升高的 IL-6 通過(guò)上調(diào)核因子κB配體受體激活因子（RANKL）來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞生成，RANKL 是

2 型免疫反應(yīng)是針對(duì)皮膚和粘膜中的主要組織損傷而建立的。在上皮中感應(yīng)到有害刺激，并誘導(dǎo)釋放警報(bào)素，如胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）、白細(xì)胞介素-25（IL-25）和 IL-33，這些警報(bào)素會(huì)啟動(dòng)組織駐留的前哨細(xì)胞，并誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟，隨后在引流淋巴結(jié)中產(chǎn)生輔助型T細(xì)胞2（Th2）反應(yīng)。一旦浸潤(rùn)到受傷組織中，Th2 細(xì)胞就會(huì)接收到免疫環(huán)境提供的確認(rèn)信號(hào)，這些信號(hào)不僅加強(qiáng)而且塑造了它們的極化，并導(dǎo)致受損組織內(nèi) 2 型細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13）的微妙組合。據(jù)報(bào)道，在

黑色素瘤是一種發(fā)病率越來(lái)越高的皮膚癌，一旦達(dá)到轉(zhuǎn)移階段就會(huì)發(fā)病。一般來(lái)說(shuō)，它被認(rèn)為是一種免疫原性腫瘤，表達(dá)幾種腫瘤特異性以及腫瘤相關(guān)抗原。已在很大一部分患者中檢測(cè)到腫瘤特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。此外，腫瘤特異性 T 細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移可以介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的持久反應(yīng)。最近，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）改變了晚期黑色素瘤的治療，在近 50% 的患者中實(shí)現(xiàn)了腫瘤消退和持久的癌癥控制。這些高緩解率強(qiáng)調(diào)了該腫瘤實(shí)體的免疫原性。黑色素瘤病理學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵表觀遺傳參與者是 E2F1 轉(zhuǎn)錄因子。除了作為細(xì)胞周期、代

骨重塑是一個(gè)持續(xù)的生長(zhǎng)過(guò)程，通過(guò)骨吸收破骨細(xì)胞（OCs）和骨形成成骨細(xì)胞（OBs）清除和修復(fù)受損的骨骼，調(diào)節(jié)礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)來(lái)維持骨骼結(jié)構(gòu)。骨重塑失衡會(huì)導(dǎo)致與衰老相關(guān)的骨骼疾病，如骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折。骨重塑包括三個(gè)階段：（1）OCs 在骨骼受損區(qū)域開始骨吸收，（2）從分解代謝過(guò)渡到合成代謝，以及（3）OBs 成骨。更好地了解調(diào)節(jié)骨重塑的分子機(jī)制以及 OBs 和 OCs之間的串?dāng)_對(duì)于開發(fā)更好的預(yù)防和代謝性骨病的方法非常重要。人亮氨酸拉鏈蛋白（sLZIP）是 LZIP（也稱為 CREB3）的一種亞型。s

和/或骨折修復(fù)不良。間衰老會(huì)導(dǎo)致松質(zhì)骨和皮質(zhì)間隔的骨質(zhì)流失。隨著年齡的增長(zhǎng)，松質(zhì)骨骨質(zhì)丟失與骨形成減少和骨重塑率低有關(guān)。相比之下，與衰老相關(guān)的皮質(zhì)骨骨質(zhì)丟失主要是由于皮質(zhì)內(nèi)表面破骨細(xì)胞數(shù)量和骨吸收的增加。在皮質(zhì)骨中，編碼 RANKL（一種對(duì)破骨細(xì)胞形成至關(guān)重要的細(xì)胞因子）的腫瘤壞死因子配體超家族成員11（Tnfsf11）隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，RANKL 的誘餌受體骨保護(hù)素（OPG）隨著年齡的增長(zhǎng)而減少，證明了破骨細(xì)胞形成增加在年齡相關(guān)的皮質(zhì)骨丟失中的重要性。機(jī)械刺激，如來(lái)自身體活動(dòng)的刺激，通過(guò)增

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，生存率低。吉西他濱（Gemcitabine）是胰腺癌的一線化療藥物，由于內(nèi)在和獲得性耐藥，其療效通常有限。胰腺癌的化療耐藥性是由腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)在因素和外在因素之間的復(fù)雜相互作用驅(qū)動(dòng)的。在導(dǎo)致胰腺癌化療耐藥的各種因素中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）通過(guò)誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、增強(qiáng)轉(zhuǎn)移和免疫抑制，有助于維持腫瘤干細(xì)胞（CSCs）特征，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展而充當(dāng)腫瘤啟動(dòng)子。具體來(lái)說(shuō)，TGF-β2 是 TGF-β 家族的一員，通過(guò)其在增殖、侵襲、血管生成和免疫

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）已被應(yīng)用于治療各種不治之癥，并且大量研究已經(jīng)探索了與其治療特性相關(guān)的旁分泌和抗炎作用。已知間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)遷移到受損組織或炎癥部位，在那里它們受到干擾素（IFN）-γ、TNF-α或白細(xì)胞介素（IL）-1β等炎性細(xì)胞因子的刺激，以表達(dá)各種免疫抑制因子，包括吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子（TNF）-α刺激基因-6（TSG-6）、一氧化氮（NO）、IL-6、IL-10等。巨噬細(xì)胞在炎癥部位分泌包括TNF-α和IL-1β在內(nèi)的各種炎性細(xì)胞因

肝臟是人體最大的消化腺，負(fù)責(zé)合成、代謝、分解、解毒等500多種功能。它主要由肝細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞組成，如肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）、肝星狀細(xì)胞（HSCs）和Kupffer細(xì)胞（KCs），它們通過(guò)直接或間接的細(xì)胞串?dāng)_事件共同調(diào)節(jié)肝功能。體外肝臟模型，包括2D和3D肝細(xì)胞單一培養(yǎng)和共培養(yǎng)模型，在成本、倫理考慮和效率方面比動(dòng)物模型具有優(yōu)勢(shì)。然而，2D肝細(xì)胞模型缺乏生理相關(guān)性，而3D肝細(xì)胞單一培養(yǎng)模型無(wú)法代表實(shí)質(zhì)和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用。因此，模擬天然肝組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞相互作用的3D共培養(yǎng)肝臟模型的開

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，化學(xué)耐藥性是導(dǎo)致胰腺癌患者預(yù)后不良的主要因素。全身化療是控制疾病的主要治療手段，但是傳統(tǒng)的單藥或聯(lián)合化療方案均未顯示出令人滿意的療效。PDAC腫瘤微環(huán)境主要由細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、浸潤(rùn)免疫細(xì)胞和脈管系統(tǒng)組成，通過(guò)多種尚未完全闡明的機(jī)制在驅(qū)動(dòng)腫瘤化學(xué)耐藥性方面起著至關(guān)重要的作用。CAFs 對(duì)作為胰腺導(dǎo)管腺癌一線用藥的吉西他濱具有天然抗性，其中涉及多種機(jī)制，例如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的抗凋亡/促存活通路、改變腫瘤吉西他濱的代

近年來(lái)，在肌肉生理學(xué)研究中使用體外模型，可以對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和萎縮的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制進(jìn)行有價(jià)值的研究。盡管藥理學(xué)誘導(dǎo)的生長(zhǎng)和萎縮模型突出了進(jìn)一步研究的關(guān)鍵目標(biāo)，但轉(zhuǎn)化為體內(nèi)人體工作可能有限。這可能部分是由于基礎(chǔ)培養(yǎng)條件。永生化的骨骼肌細(xì)胞系（如C2C12）常規(guī)使用Dulbecco的改良鷹培養(yǎng)基（DMEM）進(jìn)行培養(yǎng)，并補(bǔ)充有動(dòng)物源性血清，即胎牛血清（FBS）用于增殖和馬血清用于分化。盡管這種組合提供了支持細(xì)胞生長(zhǎng)的最佳要求，但這些培養(yǎng)基配方中存在超生理劑量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。因此，傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)模式創(chuàng)造了一個(gè)缺乏生理

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）很難在前期發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗跓o(wú)癥狀階段進(jìn)展迅速，能早期轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官。導(dǎo)致PDAC預(yù)后不良的主要特征之一是結(jié)締組織增生，其形式為廣泛致密的纖維基質(zhì)和過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。在ECM中，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）由胰腺星狀細(xì)胞（PSCs）和癌細(xì)胞分泌。在MMPs的幾種亞型中，MMP2主要與促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲有關(guān)。最近的研究表明，二甲雙胍是一種具有出色安全性的一線抗糖尿病藥物，可以在減少癌癥干細(xì)胞（CSCs）的數(shù)量和各種癌細(xì)胞的遷移能力方面發(fā)揮作用。例如，在胰腺癌，乳腺癌、卵

骨髓間充質(zhì)干/基質(zhì)細(xì)胞（MSCs）存在于骨髓中，具有高度的自我復(fù)制能力和多向分化潛能，可分化成多種細(xì)胞，是再生醫(yī)學(xué)中臨床上使用最多的干細(xì)胞之一。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞在骨髓中僅有少量存在（約為兩百萬(wàn)分之一），為了獲得所需數(shù)量的細(xì)胞，必須培養(yǎng)MSCs才能擴(kuò)增，但這會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞特性（干性）顯著降低，例如分化多能性和增殖能力。目前，旨在闡明MSC自我更新和干性維持的分子機(jī)制的研究正在取得進(jìn)展。然而，在維持干細(xì)胞干性的同時(shí)建立培養(yǎng)MSCs的方法仍然具有挑戰(zhàn)性。如果能夠建立這樣的方法，MSCs在臨床應(yīng)用中的使

人體不斷受到物理力的影響，這些力會(huì)改變決定細(xì)胞行為的分子特性。在實(shí)體瘤進(jìn)展過(guò)程中，細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷維持遷移的機(jī)械和代謝變化。然而，關(guān)于細(xì)胞的代謝狀態(tài)如何影響其惡性特征，以及惡性特征如何反過(guò)來(lái)影響細(xì)胞代謝，目前知之甚少。骨肉瘤（OS）是最普遍的原發(fā)性骨腫瘤。OS 細(xì)胞的機(jī)制生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，它們響應(yīng)于幾種細(xì)胞外力學(xué)刺激的變化來(lái)調(diào)節(jié)其惡性腫瘤。研究已經(jīng)確定了細(xì)胞外信號(hào)與化療失敗之間的密切聯(lián)系，設(shè)想了細(xì)胞外刺激可以調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性的可能。骨微環(huán)境已被證明在 OS 的發(fā)生、進(jìn)展和復(fù)發(fā)中起著至關(guān)重要的作用。鑒于已知大